Klinische Studien –
Neue Therapien bei metastasiertem Brustkrebs^1,2

Wenn in einer Studie eine neue Behandlung untersucht wird, geschieht das nicht ohne Vorwissen. Bevor ein Medikament Patient*innen in klinischen Studien angeboten wird, wurde es bereits in sogenannten präklinischen Untersuchungen im Labor getestet. Dort wird unter anderem untersucht, wie ein Wirkstoff wirkt, welche Eigenschaften er hat und ob Hinweise auf mögliche Nebenwirkungen bestehen. Nur wenn diese Ergebnisse ausreichend vielversprechend und sicher erscheinen, wird eine Behandlung anschließend am Menschen weiter geprüft.

Phase I – Ist die Behandlung grundsätzlich sicher?

In der ersten Studienphase nimmt meist eine kleine Gruppe von meist gesunden Probanden teil. Im Mittelpunkt stehen Fragen zur Sicherheit und Verträglichkeit: Welche Dosierung ist sinnvoll? Welche Nebenwirkungen können auftreten? Zusätzlich wird untersucht, wie sich der Wirkstoff im Körper verhält – beispielsweise wie er aufgenommen, verteilt und wieder ausgeschieden wird. Dafür können engmaschige Kontrollen und zusätzliche Untersuchungen notwendig sein.

Phase II – Zeigt die Behandlung erste Wirkung?

Wenn die Behandlung als ausreichend sicher eingestuft wird, wird sie an einer größeren Gruppe untersucht. Dabei geht es vor allem darum, erste Hinweise auf ihre Wirksamkeit zu erhalten. Gleichzeitig werden Nebenwirkungen weiter beobachtet und die geeignete Dosierung genauer eingegrenzt. Außerdem wird untersucht, welche Patient*innengruppen möglicherweise besonders profitieren könnten – etwa Betroffene mit bestimmten biologischen Tumoreigenschaften, wie zum Beispiel einem HER2-positiven oder triple-negativem Rezeptorstatus.

Phase III – Bestätigen sich Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung?

In dieser Phase nehmen häufig mehrere hundert bis tausende Patient*innen teil. Ziel ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit einer neuen Behandlung weiter zu untersuchen und unter realitätsnäheren Bedingungen zu bestätigen. In der Onkologie wird die zu prüfende Therapie dabei mit einer Standardbehandlung verglichen. Neben der Wirksamkeit werden auch Nebenwirkungen sowie Aspekte der Lebensqualität untersucht. Die Zuteilung zu den Behandlungsgruppen erfolgt häufig nach dem Zufallsprinzip, teilweise als sogenannte Doppelblindstudie, um Ergebnisse möglichst objektiv bewerten zu können. Die Erkenntnisse aus Phase-III-Studien sind in vielen Fällen entscheidend für die spätere Zulassung einer neuen Therapie.

Weiterführende Informationen zu Doppelblindstudien sowie zu weiteren wichtigen Konzepten von Phase-III-Studien finden Sie im Abschnitt „Von Randomisierung bis Cross-Over – wie klinische Studien in der Onkologie funktionieren“.

Phase IV – Welche Erfahrungen gibt es nach der Zulassung?

Auch nach einer Zulassung endet die wissenschaftliche Beobachtung nicht. In Phase-IV-Studien wird untersucht, wie sich eine Behandlung im Alltag bewährt. Dabei können seltene Nebenwirkungen, Langzeiterfahrungen oder zusätzliche Erkenntnisse zur Anwendung sichtbar werden, die in früheren Studien noch nicht erkennbar waren.

Überblick über die einzelnen Studienphasen und ihre jeweilige Bedeutung. Angepasst nach „Die Phasen klinischer Studien“.³

Neben sogenannten interventionellen Studien, in denen aktiv eine neue Substanz geprüft wird, gibt es auch sogenannte Register- oder nicht-interventionelle Studien. Darin werden Daten von Patient*innen aufgenommen, die bereits zugelassene Medikamente und Behandlungen erhalten. Diese Daten aus dem Behandlungsalltag werden ausgewertet, um daraus neue Schlussfolgerungen abzuleiten.

Ein typisches Ziel ist es, seltene unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu dokumentieren. Zudem können auch Aspekte wie Krankheitszustände, Therapieoptionen, Kosten oder Lebensqualität beleuchtet werden. Dabei liegt oft die Fragestellung zugrunde, ob sich die Ergebnisse klinischer Studien tatsächlich auf den Behandlungsalltag übertragen lassen. Diese systematische Erfassung und Auswertung von Daten kann dazu beitragen, Versorgungsstandards für zukünftige Patient*innen zu verbessern.

Klinische Studien prüfen nicht nur, ob eine Behandlung wirkt, sondern auch, wie sich dieser Nutzen messen lässt. Dafür werden sogenannte Endpunktetooltip verwendet. Sie helfen dabei, Ergebnisse einzuordnen und verschiedene Studien besser miteinander zu vergleichen.

Zu den wichtigsten Endpunkten gehören unter anderem:

• OS (Gesamtüberleben, engl. overall survival): beschreibt, wie lange Patient*innen insgesamt unter der betreffenden Therapie leben.
• PFS (Progressionsfreies Überleben, engl. progression-free survival): beschreibt die Zeit unter einer Therapie, in der die Erkrankung nicht weiter fortschreitet, also keine Progression geschieht.
• PFS2: misst die Zeitspanne von der Randomisierung (Zuteilung der Studienteilnehmer*innen in die jeweilige Behandlungsgruppe) bis zur zweiten Krankheitsprogression, also Fortschreiten der Erkrankung nach einer Folgetherapie.
• QoL (Lebensqualität, engl. quality of life): beschreibt, wie sich eine Behandlung auf das Leben und Wohlbefinden im Alltag auswirkt.
• ORR (Objektive Ansprechrate, engl. objective response rate): gibt an, bei wie vielen Patient*innen sich der Tumor unter der Behandlung messbar verkleinert.
• DOR (Dauer des Ansprechens, engl. duration of response): beschreibt, wie lange ein einmal erreichtes Tumoransprechen anhält.
• DCR (Krankheitskontrollrate, engl. disease control rate): zeigt, bei wie vielen Patient*innen die Erkrankung unter einer Therapie zurückgeht oder zumindest stabil bleibt.

Damit Studien verlässliche Ergebnisse liefern, folgen sie klaren wissenschaftlichen Prinzipien. Häufig werden Patient*innen per Zufall unterschiedlichen Behandlungsgruppen zugeteilt. Dieses Vorgehen wird als Randomisierung bezeichnet und hilft dabei, Ergebnisse möglichst objektiv zu vergleichen. So soll vermieden werden, dass sich die Gruppen von Anfang an zu stark unterscheiden – zum Beispiel im Hinblick auf Alter, Krankheitsverlauf oder Vorerkrankungen.

In vielen Studien gibt es eine Vergleichsgruppe, die die bisherige Standardtherapie oder eine andere Vergleichsbehandlung erhält. So kann besser eingeschätzt werden, ob eine neue Behandlung tatsächlich einen zusätzlichen Nutzen bietet. Es gibt jedoch auch Studien ohne eine Vergleichsgruppe. Diese nennt man einarmige Studien. Sie werden häufig dann eingesetzt, wenn es um erste Hinweise auf Wirksamkeit und Verträglichkeit geht oder wenn eine Erkrankung selten ist und große Vergleichsstudien schwer durchzuführen sind. Vergleichende Studien stellen dagegen zwei oder mehr Behandlungsstrategien gegenüber und erlauben meist eine belastbarere Einordnung des zusätzlichen Nutzens.

In bestimmten Fällen wissen weder Patient*innen noch Ärzt*innen, welche Behandlung gegeben wird. Diese sogenannte doppelte Verblindung ist Teil sogenannter Doppelblindstudien und dient dazu, Ergebnisse möglichst fair und unverfälscht zu erfassen. Denn wenn bekannt ist, welche Behandlung angewendet wird, kann das – oft unbewusst – beeinflussen, wie Patient*innen ihre Symptome wahrnehmen oder beschreiben und wie Ärzt*innen Wirkungen oder Nebenwirkungen bewerten.

Auch das Thema Placebo spielt in klinischen Studien eine Rolle. Ein Placebo ist ein Scheinmedikament ohne eigenen Wirkstoff. In der Krebsmedizin werden reine Placebo-Behandlungen jedoch nur dann eingesetzt, wenn keine wirksame Standarttherapietooltip. zur Verfügung steht. Gibt es bereits eine etablierte Behandlung, wäre es ethisch nicht vertretbar, Patient*innen stattdessen ausschließlich ein Placebo zu geben.

Manche Studien prüfen nicht nur einen einzelnen Wirkstoff, sondern Kombinationsbehandlungen. Dabei wird untersucht, ob zwei oder mehr Therapien zusammen besser wirken als eine Behandlung allein oder als die bisherige Standardtherapie. Solche Studien sind in der Onkologie besonders relevant, weil sich unterschiedliche Wirkmechanismen ergänzen können. Gleichzeitig wird dadurch die Auswertung komplexer, weil nicht nur der Nutzen, sondern auch die Verträglichkeit der Kombination sorgfältig bewertet werden muss. Die europäische Arzneimittelbehörde (EMA, engl. European Medicines Agency) nennt Kombinationstherapien ausdrücklich als wichtigen Bestandteil der Entwicklung neuer Krebsmedikamente.⁴

Wenn Sie Studienergebnisse einordnen möchten, lohnt sich deshalb immer auch ein Blick auf den Aufbau der Studie:

• Wurde gegen eine Standardtherapie verglichen?
• Gab es eine Vergleichsgruppe?
• Wurde eine einzelne Behandlung oder eine Kombination untersucht?

Erst im Zusammenspiel dieser Fragen wird verständlicher, was ein Studienergebnis für die eigene Situation bedeuten kann.

Ergänzend zu parallelen Vergleichs- oder Kombinationsstudien kommen in der klinischen Forschung auch sogenannte Cross-over-Designs zum Einsatz. Sie ermöglichen eine im Studienprotokoll vorab festgelegte, zeitlich aufeinanderfolgende Bewertung verschiedener Behandlungen. Dabei erhalten Patient*innen im Verlauf der Studie mehrere Therapien nacheinander – beispielsweise durch einen Wechsel von der Prüfsubstanz in den Vergleichsarm oder umgekehrt. Ziel ist es, Behandlungen innerhalb derselben Person zu vergleichen und individuelle Unterschiede zwischen Patient*innen stärker zu berücksichtigen.

Neben methodischen Unterschieden zwischen Studienformen gelten für alle klinischen Studien gemeinsame ethische und regulatorische Anforderungen. Bereits vor Studienbeginn werden sie von Ethikkommissionen und zuständigen Behörden geprüft; während der Durchführung erfolgt eine kontinuierliche Überwachung von Sicherheit und Nutzen. Erkenntnisse aus laufenden Studien können deshalb dazu führen, dass Studien angepasst oder vorzeitig beendet werden.

Dieses Vorgehen ist aus medizinischer und ethischer Sicht konsequent, stellt die wissenschaftliche Auswertung jedoch vor Herausforderungen. Denn wenn Patient*innen im Verlauf mehrere Therapien erhalten, verschwimmen die Unterschiede zwischen den ursprünglich getrennten Studiengruppen. Das kann dazu führen, dass der tatsächliche Nutzen einer neuen Therapie im direkten Vergleich unterschätzt wird.

Gerade beim Gesamtüberleben (OS)tooltip. Es beschreibt, wie lange Patient*innen insgesamt unter der betreffenden Therapie leben. Dieser Zeitraum lässt sich dann nicht mehr klar einer konkreten Behandlung zuordnen. In der Folge kann es vorkommen, dass ein Überlebensvorteil statistisch nicht klar nachweisbar ist, obwohl ein medizinischer Nutzen besteht.

Deshalb gewinnen in solchen Studiensituationen andere Endpunktetooltip an Bedeutung. Ein zentraler Wert ist das progressionsfreie Überleben (PFS)tooltip.

Ein ergänzender Endpunkt ist PFS2. Er erfasst die Zeit von Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung nach einer weiteren Therapie. Damit wird nicht nur die unmittelbare Wirkung einer Therapie betrachtet, sondern auch ihr Einfluss auf den weiteren Krankheitsverlauf.

Die verschiedenen Endpunkte beleuchten also unterschiedliche Aspekte. Um Studienergebnisse einordnen zu können, ist es daher wichtig, nicht nur auf einzelne Zahlen zu schauen, sondern auch den Kontext des Studiendesigns zu berücksichtigen.

Die Teilnahme an einer klinischen Studie ist freiwillig. Für aussagekräftige Studienergebnisse ist es wichtig, dass möglichst viele Teilnehmende die Studie bis zum Ende begleiten. Dennoch können Sie sich jederzeit für oder gegen eine Teilnahme entscheiden und eine begonnene Studie auch wieder verlassen. Ihre weitere medizinische Versorgung wird dadurch nicht beeinträchtigt.

Eine Studienteilnahme kann die Möglichkeit bieten, neue und potenziell vielversprechende Behandlungsoptionen frühzeitig zu nutzen. Gleichzeitig sind klinische Studien in der Regel auf einen bestimmten Zeitraum angelegt und häufig mit zusätzlichen Terminen, Untersuchungen und organisatorischen Anforderungen verbunden. Deshalb kann es hilfreich sein, sich bereits vor einer Teilnahme zu überlegen, ob diese Anforderungen im Alltag grundsätzlich für Sie vorstellbar sind.

Wichtig ist außerdem: Eine Studienteilnahme bedeutet nicht automatisch, dass Sie die neue, noch nicht zugelassene, Behandlung erhalten. Außerdem ist zum Zeitpunkt der Studie noch nicht erwiesen, ob eine neue Behandlung wirksamer ist als die bestehende Standarttherapietooltip. Ziel der Studie ist es gerade, diese Frage zu klären.

Vor Beginn einer Studie wird in der Regel geprüft, ob Sie die festgelegten Voraussetzungen erfüllen. Diese Phase wird als Voruntersuchung bezeichnet. Während der Studie finden, wie erwähnt, regelmäßige Termine und Untersuchungen statt, um den Verlauf genau zu beobachten.

Vor einer Teilnahme werden Sie zudem umfassend über den Ablauf, mögliche Vorteile und Risiken informiert. Diese Aufklärung erfolgt im Rahmen der sogenannten informierten Einwilligung. Sie erhalten alle relevanten Informationen schriftlich und können Ihre Entscheidung jederzeit überdenken und auch später noch widerrufen. Diese Aufklärung bildet die Grundlage für eine bewusste Entscheidung.

Ihre persönlichen Daten werden im Rahmen einer Studie geschützt. In der Regel werden sie pseudonymisiert ausgewertet, das bedeutet, dass kein direkter Rückschluss auf Ihre Person möglich ist.

Wenn Sie sich näher mit einer möglichen Studienteilnahme beschäftigen möchten, kann es hilfreich sein, offene Fragen frühzeitig anzusprechen. So können Sie Ihre Möglichkeiten besser einordnen und gemeinsam mit Ihrem Behandlungsteam klären, ob aktuell eine klinische Studie für Ihre Situation infrage kommt.